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清华生命科学学院院长:20多年,这4个“不”让我收获乐趣

题图:王宏伟在实验室。

作者:梁天祥。本文来自:科学探索奖(ID:XplorerPrize)。



一诺写在前面:

今天文章讲的是王宏伟,我们清华 96 级本科的辅导员,现在是清华生命科学院院长,也是去年科学探索奖的获得者。今天这篇文章讲的是他 20 多年做科研的一些回顾和感悟。他提到的四个“不”,我想对所有在思考自己人生和职业道路的朋友都是有益的经验。这篇文章很“正经”,想看到王宏伟同学对教育的思考,可以看文章《一次特别的分享:未来需要什么样的人才?》。

曾有网友在知乎上提问:哪些真相是你学医之后才发现的?

一个高赞回答是:学医之前,以为只有癌症和艾滋病不能治,入门后才发现世上大多数病,人类都治不了。

不消说近期肆虐全球的新冠肺炎病毒,即便是 17 年前的 SARS,人类至今依然没有研发出特效药。

真相便是,我们对病毒的了解相当有限,因为病毒难以观察。

“你必须先看清楚它,了解它表面有多少刺突蛋白,密度如何,分布情况如何,感染机制和发病原理如何,你才能够找到遏制病毒的路径。”王宏伟说道。

这也是为什么,如今观察病毒最有效的方式之一的冷冻电镜技术,会如此受学界追捧。

但在二十年前,王宏伟刚刚着手研究的时候,这还是一个全国不超过 5 个课题组的冷门方向。

从一项被诟病效率低下、技术稚嫩的技术,到今天中国建成世界上最大冷冻电镜的设施,成为我们观察病毒的“眼睛”,这条路注定不简单。

看王宏伟在信中会聊些什么。

 

科学家来信

 

我最常做的户外运动是长跑和远足,尤其是在路上长跑。

我会用手机地图指引大致方向,但并不对路线做精确的预设,过程中我根据体力和心意随机地调整,甚至可能跟最初的目标差别甚大。

这样的自由探索,常常带给我很多意外的惊喜和发现,充实了我的旅程。 

 校运会上的王宏伟。

 

在科学研究中,我最自在的方式,是由好奇心驱动的自由探索,最大的成就感,则来自于独辟蹊径过程中做出的新发现。20 多年的科研经历,我一直秉承着几个“不”,让自己充分地感受到科研探索的乐趣。 

 

1、不羞于提出和回答“傻问题”

在大学里或学术会议上,听完学术报告之后,通常会留出时间给听众提问。

这是我最喜欢的环节,因为听众可能会问出有趣的问题 — 尤其是当听众不是专家背景的时候。

这些问题在领域内的专家看来很“傻”,但却是出于好奇心的、非常直觉的问题,如果细想,里面往往有非常重要的科学本质需要研究。

比如我作为冷冻电子显微学的专家,经常在介绍完冷冻电镜的原理后,会被问起:为什么不能直接观察活细胞,而是要经过冷冻?

现实情况是,之所以冷冻电镜要把样品冷冻到极低温,是因为观察含水的活细胞存在诸多技术难点。

 植物抗病小体蛋白的冷冻电镜照片。

 

但是换一个角度想,我们是否有其它的技术手段,而非冷冻的方式,来解决这些困难呢?过去几年来,科学家正在朝着这个方向努力。

最近大家也在关注新冠病毒,我虽然是生命科学学院的教授,但我并非病毒学的专家。我问了专家同事们一些听起来很“傻”的问题,比如:

 

“新冠病毒在空气中是团聚在一起的,还是一个个分离的方式?”

“新冠病毒感染肺部细胞后,多久才进入血液激活免疫系统?”

“新冠病毒的囊膜,是不是比流感病毒囊膜更结实?”

 

对这些问题的解答,有可能帮助我们更好地理解这个病毒的传染与致病机理。

“傻问题”的提出和回答,可能会帮助我们找到被前人忽略的重要现象,回归本质,从而开拓一个全新的研究方向。 

2、不放弃“没有用”和“行不通”的科研方向

著名的“搞笑诺贝尔奖”,每年的获奖科研成果其实都是正儿八经的科学研究,只是看上去“有趣而无用”。    

搞笑诺贝尔奖(IgNobel Prizes)是对诺贝尔奖的有趣模仿,来自网络 。

 

我印象最深的,是一项对哺乳动物小便时间的研究发现:几乎所有的哺乳动物,无论体积多大,它们小便的时间几乎一样。

这个现象背后,涉及流体力学与动物解剖学的基本原理,是进化生物学的经典案例。尽管研究用途仍不明朗,但是对泌尿科的医生诊断疾病,有很强的指导意义。 

其实很多基础的科学研究,最初很难有明确的价值,甚至连科学意义都会受到质疑。 孟德尔在研究豌豆的遗传性状并做数据分析的时候,可能没想到他在建立一个全新的学科(遗传学)

冷冻电镜的发明者之一、2017 年诺贝尔化学奖获得者 Jacques Dubochet,在 1970 年代用电子显微镜研究水在各种冷冻条件下的结构时,可能没想到,他的研究会成为结构生物学广泛应用的实验方法。而在 1996 年,我师从隋森芳教授攻读博士的时候,国内从事冷冻电镜研究的课题组不超过 5 个,学生也就是 5、6 个人。

过去二十年里,我见证这个领域从技术弱、效率低、用处少的质疑中走出来,火得一塌糊涂,以至于现在一所大学,如果没有一台高端冷冻电子显微镜,就觉得低人一等。 

 在实验室。

 

我也经历了好几次科研课题被认为“行不通”,应该换课题的情况。

一次是我刚刚开始做博士后的时候,接手了一个已经由他人努力了 3 年多的课题。

我观察到一种有趣的样品,与预期的现象不一样。前辈给的建议是这种样品之前很常见,是由于实验条件不合适而产生,所以不值得研究。 

还有一次,我们应用新的冷冻电镜光学手段进行结构解析,被几位老前辈(包括后来获得诺贝尔奖的科学家)批评说这个方法行不通,不可能有结果。后来我们通过独立的分析和实验,对实验中每一个与猜想不一致的结果认真分析,最后证明我们最初的想法是正确的,也获得了前辈科学家的认可。

这些被认为“没有用”或“行不通”的科研道路,正因为鲜有人走,因而可以从容地开拓思路、对实验数据进行分析和思考、搭建新的技术方法,与同行开放交流。 

 左边是 2013 年前人们能得到的分子图像,右边是冷冻电镜技术的结果,来自网络。

 

很多这样的研究项目,早期路线很不清晰,甚至让人觉得无从下手。但随着研究的深入,你会逐渐形成一条全新的研究思路和方向。这种科研项目产出的研究成果,会给予研究者以极大的成就感和满足感。 

3、不要轻易圈定自己的领域

新颖独特的科学问题常常出现在交叉领域,需要新的知识和方法去探索。

与多个领域的科学家交流,学习他们的知识、交流语言、研究思路、研究方法,跟他们建立合作,是持续推进新兴科研方向的最佳方式。

过去 10 年,我的实验室一直在关注“利用纳米材料改进冷冻电镜样品制备”的工艺和方法,从而解决冷冻电镜中的技术瓶颈。我与很多物理学家、化学家、材料科学家交流,阅读他们的文献,到他们的实验室里参观,组织联合会议,寻找大家感兴趣的研究方向。

4 年前,我们与北京大学化学与分子工程学院彭海琳教授课题组合作,建立了使用大单晶和超洁净石墨烯制备冷冻电镜样品的方法,推进了冷冻电镜样品制备的效率和质量。 其实现代生命科学的每一次重要突破,都有学科交叉的功劳。今天的科学,尤其是生命科学的发展,需要大力鼓励学科交叉的自由探索,才可能有更多原创性的突破。

4、不要为了“拿奖”做科研

今天,科学研究已经变成专业性很强的职业,从事人员与一百年前相比,扩增了成千上万倍。 

科学研究的目的是什么?是很多人尤其是学生们困惑的问题。

 工作中的王宏伟。

很多人把科学研究看做一种谋生的手段,看做博取良好个人待遇、社会地位与名誉的路径。因此,薪酬高低、社会认可、大众喜好,不可避免地成为评价自己科研工作的标准。

一旦我们开始为了迎合外界(甚至包括同行)的评价标准而从事科研活动,就很容易失去发自好奇心的自由探索精神,和敢为天下先、独辟蹊径的勇气。

如何保持“板凳要坐十年冷”的定力,如何坚持最初从事科研的好奇心、驱动力,对今天的青年科学家们而言,是不得不面对的巨大考验。 

以这次新冠病毒为例,最先做出突破性成果的科学家们,恰恰是十几年来未放弃研究冠状病毒起源与感染机制的科学家们。 

 新冠肺炎病毒模型图,来自网络。

 

SARS 过去的 17 年里,从事冠状病毒研究的课题和科学家们不受重视。但正是那些科学家坚守住了自己的技术和经验,才能够在实验室迅速响应,帮助人类了解病毒的机理。世界卫生组织对中国在这次抗击疫情中体现的科学水平尤其给予了高度评价。 

我一直期望,有这样一种实验性质的科研机构:从全球招募一批 30 岁左右的青年科学家,他们有足够的聪明才智,接受过最优秀的科学训练;他们充满好奇心,乐于探索宇宙的奥秘;他们不怕吃苦,愿意钻研自己的科学事业。 

作为回报,这个机构给予科学家们足够优厚的待遇,让他们长期保持良好的生活水平,给予他们足够的科研经费,允许他们自己选择科研方向,不对他们有成果的要求,甚至不对他们做任何类型的考核,无条件地支持他们探索 20 到 30 年,甚至更久。

总之就是,保证科学家们按照自己的意愿实现完全的自由探索。  

这样的一所机构,在 30 年的时间里会发生什么?这个机构里的科学家,会以此发现什么?这样的实验,有谁会愿意支持和参加呢?

 

采访手记

 

1998 年,还在清华念博士的王宏伟和李一诺等同学看完校外演出,匆忙赶上了从西直门回学校的末班巴士。

结果司机坐地起价,把两块涨到五块。

王宏伟一行人坚决不同意,打算反抗到底,希望联合其他乘客,表示“你要涨价我们就下车”。

尴尬的是,这次“起义”没有成功,因为大部分乘客都忍了。司机载着一车人扬长而去,几个人只能走着回学校。

“哪怕再小的事,只要是正确的,也要鼓起勇气捍卫到底。”多年以后,受邀在毕业典礼致辞上,已是盖茨基金会北京办公室首席代表的李一诺,分享了这段轶事。

 从左到右:颜宁、王宏伟、李一诺。

 

如果是你,你会选择上车,还是下车?

 

向上滑动预览看王宏伟老师的更多问答

01

Q:你怎么看待“当前临床医学和科研分得太远”这样的观点?

 

A:做科研的时候,我们更多地是希望了解生命现象背后的规律,不全是按照临床的需求为引导,但临床上很多病理现象,确实是科学研究所希望了解的。

 

给临床病例进行分析,摸清现象背后的科学规律,是需要花大量时间和精力的。我国的临床医生目前的情况是主要忙于临床诊断,日常单单是给病人看病、提出治疗方案,就已经非常辛苦,缺少更多的精力来从事深入的临床科学研究。

 

我也希望未来,国家能够培养出一批能在临床研究当中发现科学问题、并展开深入研究的“医师科学家”。

 

02

Q:去年你是怎么起意要去申报“科学探索奖”?

 

A:其实去年我是提名了其他人,但后来发现我也被其他专家提名了。说实话,当时我并没有对拿到科学探索奖抱有期望,因为我所研究的方向并不是很主流的东西。虽然冷冻电镜领域今天很火,但如果用论文为评判标准的话,我无论是在论文发表的数目还是论文发表杂志的影响因子上面都没有优势。

 

所以我觉得这个奖项还是有 unique(特别)的地方,评委会鼓励你的原创性、独特性和系统性,而不是非得去追着热点研究。

 

这也给了我的学生和周围的年轻人很重要的影响,也是对我们做科研方式的认可。我感觉他们比以往更愿意去做一些有风险但更原创性的题目了。

 

03

Q:我们的科学评价体系是否也已成熟到了一个拐点?发达国家有没有经历过这样的阶段?

 

A:我没有搞过科学史的研究,不好评价。但我倒觉得其实一些发达国家,比二三十年前更功利了。整体科研经费的缩减,让科学家更短视,因为他要尽快拿出能够满足 Funding Agency(科研基金机构)要求的研究成果,同样也要拼论文,拼发在哪里。

 

我国也曾在很长时间追求过这些东西,这并不完全是错的。因为在那个历史阶段,要想向国际先进水平去看齐,尽快把自身科研水平提上来,这是一套相对公平有效的标准。

 

现在我国要求破除“唯论文”现象了,我觉得很好。期望评判标准能够更加接近科研的本质,符合科学本身的规律。

 

04

Q:能否回忆一下去年参加“科学探索奖”终审的印象?

 

A:当时我刚进入房间,评委就问我:“确定是要申请青年科学探索奖的吗?”

 

这当然是玩笑。但其实这对我而言也是个很有意思的科学问题 — 为什么人的外表和人的自然年龄会有这么大的差别?

 

记得有评委问我,我从事冷冻电镜技术研究的方向,国际上至少有 3 到 4 个组在跟进,我的优势在哪里?

 

我回答是这很正常,大家各自都在用不同的思路去做,这本来也是科学研究应有的状态,科学研究不是一个人、一个团队单枪匹马就能把所有问题解决的,不管最后是谁做出来,我们都把这个领域向前推进了一步。

 

05

Q:比起科学家的身份,担任院长对你而言的挑战是什么?

 

A:最大的挑战其实是如何创造好的环境,让科学家能大胆地开展自由探索和深入的学术研究,让学生们能够在学习和训练过程中明白好的科学研究是什么样,以及怎样去做到。

 

这里涉及到很多事情:如何引进最好的科学家?如何招收到最好的学生?怎么设计课程?怎么培养学生?以及如何保障科研经费和师生的待遇等等。我们要有稳妥的支持,才能让人安心去从事科学研究和培养学生。

 

人首先都会考虑生活问题,如果他时时刻刻都在担心住房、孩子上学、职称评审的问题,他可能就会分心去思考要不要迎合做些短平快的事情。

 

06

Q:冷冻电镜的技术会存在“摩尔定律”一样的迭代进程吗?会给我们生活带来什么变化?

 

A:日本有个科学家曾对人类目前结构的蛋白质数据库做过统计,冷冻电镜在过去的五年中,它的增长明显已经比 X 射线解析的数据要快,预计在 2025 年的时候会超过 X 射线的解析总量。

 

要知道 X 射线解析高分辨结构已经是一项从 1960 年代开始的技术,而冷冻电镜也就是 10 年前才开始用于高分辨结构解析。

 

这会带来什么影响呢?它将帮助我们更方便地了解生物分子在细胞里的原始状态,弄清楚生命的规律,更好地指导新药的研发。通过冷冻电镜提供的分子结构,如今不少药厂在研究让计算机筛选靶向药物。过去我们开发新型药物,需要做成千上万次人工筛选,前者效率要高得多了。

 

07

Q:你会给自己设置一个终极的挑战吗?

 

A:如果说做成一件事能让我可以“幸福地闭上我的双眼”,我希望是有一天我们能够看到所有细胞里活着的生物分子超清画面,理解它的生老病死,我觉得这会给我们理解生命的规律起到极大帮助。

 

这也是为什么我愿意继续在冷冻电镜领域继续研究,我觉得它还有很大的潜力。

 

注:现有技术所限,我们只能在冷冻情况下观察生命体分子。

 

08

Q:我们会因此而掌握永生的途径吗?

 

A:我不知道,那都是 outcome(结果)。我的目标是希望能够看清这些生命体分子。

 

科学探索奖”是面向基础科学和前沿技术领域,支持在中国内地及港澳地区全职工作的、45 周岁及以下青年科技工作者的一个公益性奖项。由腾讯公司董事会主席兼首席执行官、腾讯基金会发起人马化腾,与北京大学教授饶毅,携手杨振宁、毛淑德、何华武、邬贺铨、李培根、陈十一、张益唐、施一公、高文、谢克昌、程泰宁、谢晓亮、潘建伟等知名科学家共同发起,启动资金由腾讯基金会资助。

 

2019 年度“科学探索奖”生命科学领域获奖人王宏伟,现任清华大学生命科学学院院长,化学-生物大类首席教授,结构生物学高精尖创新中心 PI,世界最大冷冻电镜研究中心建设主导者。

 

获奖理由:肯定他在结构生物学冷冻电镜方法学,尤其是新型冷冻样品制备及成像技术的开发研究方面取得的创新成果,鼓励他在推进冷冻电镜方法学革新方面的持续性探索。

  冷冻电镜  

全称冷冻电子显微镜(Cryoelectron Microscopy),简单理解为用电子显微镜去观察冷冻固定的样本,得出清晰三维结构。可实现直接观察液体、半液体及对电子束敏感的样品,如生物、高分子材料等。

 



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